A Plague Tale: Requiem là phần tiếp theo của A Plague Tale: Innocence- phần game đã từng đoạt giải thưởng. Trong phần đầu, người chơi đã biết về câu chuyện bi thương của cô bé Amicia và em trai Hugo, trong một chuyến phiêu lưu đầy đau thương qua giai đoạn đen tối nhất của lịch sử. Bị săn đuổi bởi những người lính của Tòa án dị giáo và bị bao vây bởi bầy chuột kinh tởm, Amicia và Hugo trở nên gần gũi và tin tưởng lẫn nhau, họ phải đấu tranh để tồn tại và chiến đấu để tìm được nơi thật sự mình có thể thuộc về.
Sau đoạn cuối hoành tráng của phần 1 về một câu chuyện đau thương về sự kiên cường của con người. Trong phần thứ 2 của chuyến hành trình đầy cảm xúc này, người chơi sẽ theo chân Amicia và em trai Hugo trong một nhiệm vụ mới đầy nguy hiểm, họ phải làm mọi thứ để có thể tồn tại trong một thế giới đầy tàn bạo và vô tâm này. Sau khi thoát khỏi quê hương bị tàn phá, Amicia và Hugo đã du hành về phía nam để đến những vùng đất mới và những thành phố sôi động. Ở đó, họ cố gắng bắt đầu một cuộc sống mới và tìm cách kiểm soát lời nguyền của Hugo. Nhưng rồi, sức mạnh của Hugo lại lần nữa bộc phát, cái chết và sự hủy diệt đang quay trở lại cùng với một bầy chuột khát máu. Bị buộc phải chạy trốn một lần nữa, hai chị em đặt hy vọng vào một hòn đảo được tiên tri là có thể nắm giữ chìa khóa để cứu Hugo...